Nato intorno al 1745 a Santo Domingo, Du Sable era figlio di un marinaio francese e di una madre africana schiava. Ricevette quindi la sua educazione in Francia.
Nel 1765, arrivò in New Orléans, allora dominio spagnolo, vent’anni prima dello sbarco dei rifugiati francesi di Santo Domingo in America. Dal Mississippi, risalì fino allo Stato attuale dell’Illinois. Costruì la sua prima casa a Peoria e sposò una amerindiana, figlia di un capo locale Potawatomi, con la quale ebbe due figli: Suzanne e Jean. In seguito, si spostò nella posizione esatta in cui si trova l’attuale Chicago (Illinois), dove costruì la sua seconda casa intorno al 1779, trent’anni prima della costruzione del famoso Fort Dearborn. Vi stabilì un commercio, che ebbe un grande successo, sulla riva nord dello sbocco del fiume Chicago. Si trattava di una stazione di rifornimento per cacciatori, mercanti, taglialegna e autoctoni.
Durante la guerra d’indipendenza (1775-1783), venne imprigionato a Detroit (Michigan) da inglesi che lo sospettavano di essere una spia americana. Tornò a casa solo nel 1784. Du Sable effettuò molteplici viaggi verso il Canada per acquistare pellicce e si racconta che fosse molto amico dei canadesi francesi (Québec).
Nel 1800, Du Sable vendette la sua proprietà al cacciatore canadese Jean La Lime, che a sua volta, la cedette quattro anni dopo a John Kinzie, un mercante newyorkese. Se ne tornò per un tempo a Peoria, prima di trasferirsi nel Missouri.
Anche se “fondatore di Chicago”, Du Sable era sconosciuto dagli storici. Da una parte per via delle sue origini nere, e dall’altra perché i primi racconti storici della città erano stati scritti dagli amici e dai discendenti di Kinzie, il newyorkese che acquistò casa sua nel 1800. Solo nel 1968, Du Sable venne finalmente riconosciuto come fondatore della città di Chicago.
Il museo afroamericano di storia di Chicago, nel 1961, fu rinominato DuSable Museum of African American History nel 1968, dopo la proclamazione ufficiale, dallo stato dell’Illinois e dalla città di Chicago, di Jean Baptiste Du Sable come “fondatore di Chicago”.
Nel 1987, l’US Postal Service emette un francobollo commemorativo di Jean Baptiste Pointe Du Sable nella famosa serie Black Heritage.
Lunedì 19 ottobre 2009, viene svelato un busto di bronzo sul lato est del Michigan Avenue; la scultura è un dono dei membri della comunità haitiana di Chicago.